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ALS/FTD 및 AD/타우병증 전반에 걸쳐, 질병 특이적인 유발 요인에도 불구하고 핵 반점 조절 장애는 공통적인 병리학적 특징으로 나타납니다. 상위 기전은 다양하지만(확장된 (GGGGCC) n 반복 RNA가 핵 반점의 상 분리 역학을 억제함, TDP-43 독성이 반점 관련 단백질-RNA 상호작용을 교란함, 그리고 폴리-GR 또는 타우 응집체가 핵 반점 구성 요소를 직접 격리함), 이러한 경로들은 공통적인 하위 결과로 수렴합니다. 그중 가장 중요한 것은 RNA 스플라이싱 정확도의 붕괴와 신경 세포 유전자 발현의 광범위한 전사 조절 장애입니다. 이러한 수렴은 핵 반점 기능을 복원하거나 반점 매개 RNA 처리를 강화하는 것을 목표로 하는 치료 전략이 여러 질환에 걸쳐 효과를 나타낼 수 있음을 시사합니다. 신경퇴행성 질환 전반에 걸쳐 핵 반점 골격 단백질인 SRRM2와 SON을 분석한 결과, 병리학적 취약성에서 일관된 비대칭성이 나타났습니다. SRRM2는 알츠하이머병의 p-tau 및 C9ORF72 관련 ALS/FTD의 폴리-GR 디펩티드를 포함한 다양한 단백질 독성 스트레스에 반응하여 핵에서 세포질로 우선적으로 잘못 이동합니다. 이러한 세포질 재분포는 핵 반점에서 SRRM2를 고갈시키고, 반점 구조를 불안정하게 하며, 스플라이싱 결함에 직접적으로 기여합니다. 반면, SON은 이러한 질병 상태 전반에 걸쳐 핵 반점 내에 대부분 유지되어 병리학적 잘못된 위치 이동에 저항합니다( 그림 2 ). 이러한 관찰 결과는 SRRM2에 의해 유도되는 반점 구조의 선택적 손실과 SON의 상대적 보존이 결합되어 단백질 응집이 스플라이싱 실패 및 신경 세포 취약성과 연결되는 수렴적인 질병 메커니즘을 규명합니다.
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